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アルコール性肝疾患と肝老化に対するグルコサミンの薬剤再利用：AMPK シグナル伝達経路の活性化を介した改善
- 出典：
- European journal of pharmacology. 2026;1030:179143
- DOI：
- 10.1016/j.ejphar.2026.179143
要旨：
アルコール消費がアルコール性肝疾患（ALD）の主要な原因であり、肝老化を加速させる進行性疾患であるという認識のもと、筆者らは肝細胞の老化をターゲットとした治療戦略に焦点を当てている。
特に肝脂肪症、炎症、肝老化を同時に改善できる既承認医薬品の再利用が有望であると考えられており、筆者らはこの観点から報告されている抗老化分子をスクリーニングし、グルコサミンがALDと肝老化の両方を緩和する可能性を持つ候補として特定した。
ALDの急性および慢性マウスモデルの両方においてグルコサミンを投与したところ、肝脂質蓄積、炎症性サイトカイン発現、および細胞老化マーカーが有意に低減したと報告している。
その機序としては、グルコサミンがAMPKシグナル伝達を活性化し、その後p38 MAPKパスウェイの調節を通じて老化関連分泌表現型（SASP）を抑制し、SREBP1/FASおよびACCパスウェイの調節によって脂質代謝を改善することが明らかになったと筆者らは述べている。
これらの知見は、グルコサミンが細胞老化と異常な脂質代謝の両方を改善する多面的な役割を果たし、ALD進行を減弱させることを示しており、筆者らの結果はグルコサミンをALDおよびアルコール関連肝老化の治療候補として再利用することを支持している。
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酸化還元感応性mTOR-eIF4Aシグナル伝達がP-グリコプロテイン選択的翻訳を促進する
- 出典：
- Free radical biology & medicine. 2026
- DOI：
- 10.1016/j.freeradbiomed.2026.07.033
要旨：
細胞は酸化ストレス適応において時間的なギャップに直面し、転写応答が完全に確立される前に急性的な障害に対して迅速なタンパク質合成が必要とされる。
筆者らの研究では、低用量のグルコサミンが一時的な細胞内の酸化敏感応答を誘導し、酸化敏感なPI3K-AKT-mTORC1シグナル伝達経路を活性化することで、総ABCB1 mRNA量の増加が検出されない状況下でもP-グリコプロテイン（P-gp）の豊富さの増加をもたらすことが示された。
グルコサミンは4E-BP1のリン酸化を強化し、グローバルなポリソーム負荷のわずかな増加をもたらした。
さらに、ポリソームプロファイリング解析により、ABCB1 mRNAが能動的に翻訳されるポリソーム画分へと選択的に再分配される一方で、GAPDH mRNAの分布およびポリソーム関連の割合はほぼ変わらないままであることが明らかにされた。
eIF4Aに対する薬理学的阻害剤rocaglamide Aを用いた処置およびEIF4A1の遺伝的枯渇は、ともにグルコサミン誘発性のP-gp上方制御を減弱させ、この翻訳応答へのeIF4Aの機能的寄与を支持している。
ABCB1の5'−非翻訳領域の解析では、進化的に保存された高度に構造化された要素（in vitroではG4様の特性を有する）が同定され、観察されたeIF4A感受性の候補となる構造的文脈が提供された。
パラコート毒性モデルでは、グルコサミンは肺におけるP-gp発現を増加させ、肺へのパラコート蓄積を減少させ、生存率を改善した一方で、これらの保護効果はAbcb1a/Abcb1b欠損マウスにおいて著しく減弱したことが報告されている。
これらの知見は、ABCB1/P-gp翻訳を優先的に強化し、肺の解毒に寄与する酸化敏感なmTOR-eIF4Aシグナル伝達経路の存在を支持している。
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免疫遺伝子INHBAは関節症における軟骨損傷と関連し、TGF-β/p38 MAPK経路の時間的活性化を仲介する可能性がある：マルチオミクス・機械学習・実験的検証の統合
- 出典：
- Mediators of inflammation. 2026;2026(1):e8787726
- DOI：
- 10.1155/mi/8787726
要旨：
本研究は、関節症（OA）関連の免疫遺伝子のスクリーニングおよび同定、これらの遺伝子により仲介される主要シグナル伝達経路の時間的活性化の基礎となるメカニズムの解明、ならびに潜在的な治療化合物のスクリーニングを行い、OAの精密診断および標的介入のための理論的基盤を提供することを目的としている。
筆者らは遺伝子発現バンク（GEO）データベースから正常対照群（NC）を伴う4セットのOA軟骨トランスクリプトミクスデータセットをダウンロードし、バッチ補正後に訓練セットおよび2つの独立した検証セットを構築して免疫関連の差異的に発現する遺伝子（Immune-DEGs）をスクリーニングした一方で、12の基本的な機械学習アルゴリズムに基づいて113の複合モデルを構築し、10分割交差検証により最適化したうえで検証セットで評価することにより重要な免疫遺伝子を同定した。
その後、筆者らは機能的豊富化分析を実施して豊富化されたシグナル伝達経路を明らかにするとともに、Shapley加法説明（SHAP）分析および加重遺伝子共発現ネットワーク分析（WGCNA）を統合することで中心的な免疫遺伝子を特定し、さらに単一細胞擬似時間分析を用いてOA進行中のそれらの動的発現パターンを解読した。
加えて、筆者らは実時間定量的ポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）およびウエスタンブロット分析を用いて細胞モデルおよび異なる病変重症度のOA動物軟骨組織における中心遺伝子および主要経路タンパク質の発現変化を検証し、DSigDBデータベースを用いた薬の再利用によって潜在的な治療化合物をスクリーニングするとともに、分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションにより臨床で一般的に使用される医薬品の中心的な標的に対する結合能を検証した。
その結果、筆者らはOAと有意に関連する12の免疫関連DEGをスクリーニングしたほか、10の重要な免疫遺伝子に基づくOA分類モデルを構築し、本研究の限定的なサンプルにおいて良好な分類能を示したことが報告された。
また、機能的豊富化分析により、これらの重要な免疫遺伝子がTGF-β信号伝達経路に有意に豊富化されていることが明らかになり、SHAP分析とWGCNA分析を統合した結果、INHBAがOAと関連する主要なハブ遺伝子として同定された。
単一細胞擬似時間分析によって、OA進行に伴いINHBA発現が持続的にアップレギュレートされることが示唆されたほか、in vitroおよびin vivo実験検証により、ヒト軟骨細胞およびラット軟骨組織におけるINHBA mRNA値はOA病変の悪化に伴い継続的に増加することが報告された。
ウエスタンブロット分析の結果は、総TGF-β1タンパク質が最初に増加してからその後減少する時間的変化を示す一方で、INHBAおよび下流のリン酸化p38 MAPKタンパク質値は疾患進行中に継続的に上昇し、これらの知見からTGF-β経路とp38 MAPK経路間の時間的活性化スイッチの存在が示唆された。
薬の再利用により、プロゲステロンを含む10の潜在的な治療化合物が同定されたほか、分子ドッキング分析によってジクロフェナク、セレコキシブ、グルコサミン、およびコンドロイチン硫酸が中心的な標的に安定的に結合できることが示されたものの、分子動力学シミュレーションはセレコキシブとINHBAタンパク質間の安定的な結合形態をさらに確認した。
本研究は、10の重要な免疫遺伝子に基づくOA分類モデルを成功裏に構築し、中心的な免疫遺伝子INHBAがOA進行と強く関連しており、TGF-β/p38 MAPK経路の時間的活性化を仲介することでOAにおける軟骨変性に寄与する可能性があることを実証している。
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グルコサミン塩のポリオール経路代謝再プログラミングがシノビアルフィブロブラストの抗炎症作用に寄与する機序
- 出典：
- npj metabolic health and disease. 2026;4(1)
- DOI：
- 10.1038/s44324-026-00118-0
要旨：
自己免疫性関節炎、特に関節リウマチ（RA）では、シノビアル（滑膜）組織におけるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の上昇とそれに続くプロスタグランジンE2（PGE2）の産生が特徴である。筆者らはグルコサミン（GlcN）誘導体がRA症状を調節することを認識しつつも、滑膜線維芽細胞（SFB）におけるこれらの具体的な抗炎症メカニズムが十分に解明されていないと述べている。本研究では、筆者らはグルコサミン塩酸塩（GlcN-HCl）、グルコサミン硫酸塩（GlcN-S）、グルコサミナート（GlcNA）、およびN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）を含む複数のGlcN誘導体の抗炎症効果を評価した。その結果、GlcN-HClおよびGlcN-Sはインターロイキン-1β（IL-1β）誘導PGE2放出およびタンパク質とmRNAの両レベルでのCOX-2発現を阻害したのに対し、GlcNAとGlcNAcはそのような阻害活性を示さなかった。GlcN-HClのエピマーを用いた構造活性関係分析により、C-4エピマー（ガラクトサミン塩酸塩；GalN-HCl）は強力な抗炎症作用を保持する一方、C-2エピマー（マンノサミン塩酸塩；ManN-HCl）は有意に低下した生物活性を示し、炎症応答を調節する上でC-2の立体化学配置が重要な役割を果たしていることが明らかになったと筆者らは報告している。メカニズムに関して、筆者らはGlcN-HCl仲介のCOX-2抑制がmRNA不安定化ではなくエピジェネティック沈黙化を介して起こることを実証した。GlcN-HCl処理によりCOX-2プロモーター領域における活性クロマチンマーク（H3K27acおよびH3K4me3）の濃縮が有意に低下したのに対し、mRNA安定性は影響を受けなかったと筆者らは示している。代謝異常が炎症発症に内在的に関連していることから、筆者らはGlcN-HCl処理されたSFBの代謝プロファイルを特性化した。その結果、GlcN-HClはAKR1B1およびソルビトール脱水素酵素（SORD）の発現を調節することによってポリオール経路の代謝再プログラミングを誘発し、細胞内ソルビトールレベルの上昇をもたらすことが明らかになった。AKR1B1の薬理学的阻害によってGlcN-HClの抗炎症作用が効果的に消失したことから、ポリオール経路の活性化がその有効性に不可欠であることが示された。筆者らはこれらの知見の進化的保存性をヒトSFBで確認し、GlcN-HCl仲介の代謝およびエピジェネティック軸の臨床的応用可能性を実証している。本研究の知見は、GlcN-HClが滑膜線維芽細胞のポリオール経路代謝を再プログラミングし、炎症仲介物質のエピジェネティック沈黙化を促進することを示すものであり、この代謝-エピジェネティック軸は関節リウマチへの薬理学的代謝介入の機序的根拠を提示し、滑膜線維芽細胞の代謝の標的的再プログラミングに向けて治療パラダイムをシフトさせる可能性を示唆している。
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軟骨粘着性・浸透性pH応答性ポリフェノール-グルコサミンナノ粒子による基質リモデリングと免疫調節を介した変形性関節症の緩和
- 出典：
- Materials today. Bio. 2026;38:103301
- DOI：
- 10.1016/j.mtbio.2026.103301
要旨：
変形性関節症（OA）は慢性的な全関節変性疾患であり、最終的には関節変形と機能喪失をもたらす。
炎症反応と酸化ストレスに二次的な軟骨細胞の機能障害が軟骨の再生的リモデリングを阻害することが指摘されている。
本研究において、筆者らはエピガロカテキンガレート（EGCG）とグルコサミンの間の複数の動的共有結合および非共有結合相互作用を通じて、軟骨粘着性・浸透性自己組織化ナノ粒子（GE NPs）を構築した。
GE NPsと軟骨表面の間の水素結合相互作用が関節腔内での長期保持を仲介し、最適化された粒子サイズにより GE NPs は軟骨の繊維性基質に容易に浸透でき、深部組織への輸送を促進することが認められた。
GE NPsは活性酸素種（ROS）を消去し、マクロファージの極性化を調節することでOA進行を逆転させ、抗炎症微小環境を確立し、軟骨細胞をアポトーシスから救出する。
同時に、pH応答性グルコサミン放出がプロテオグリカンの合成と分泌を促進し、それにより炎症微小環境における軟骨基質の再生を増強する。
筆者らが実施したin vivo実験では、GE NPsが1ヶ月以内に軟骨再生を促進し、OA進行を緩和することが実証された。
筆者らは、この軟骨粘着性で深く浸透し、pH応答性を有するグルコサミンとEGCGの共送達用ナノプラットフォームがOA治療への協調的なアプローチを表すと結論付けている。
