Chonggu Granulesは肝腎虚弱症候群を伴う膝関節症患者の軟骨損傷をNrf2経路の調節を通じて軽減する
要旨：
膝関節症（KOA）患者における軟骨損傷の改善メカニズムを探索することを目的として、筆者らはバイオインフォマティクス手法を用いてChonggu Granules（中医学由来の顆粒剤）の活性成分とその潜在的なターゲット、ならびにKOA関連遺伝子およびferroptosis（鉄依存性細胞死）関連遺伝子の交差遺伝子を分析した。複合成分-疾患-ターゲットネットワークおよびタンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワークを構築して主要な活性成分とコアターゲットを特定し、分子ドッキング研究により結合親和性を検証した。臨床試験では、62名のKOA患者を観察群と対照群（各31名）に無作為に割り当て、観察群ではグルコサミン塩酸塩タブレットにChonggu Granules を追加して12週間治療し、対照群ではグルコサミン塩酸塩タブレット単独で治療した。また、健康な20名を健康対照群として設定した。ELISA法を用いて軟骨損傷マーカー（MMP-13、CTX-II、COMP）およびferroptosis関連指標（GPX4、ACSL4、4-HNE、Fe2+）の血清レベルを測定し、リアルタイムPCRにより Keap1、Nrf2、SLC7A11、HO-1、およびGPX4 mRNAの発現を定量した。その結果、Chonggu Granules の4つの主要な活性成分（quercetin、eupatilin、kaempferol、wogonin）と5つのコアターゲット（AKT1、TP53、IL-6、JUN、Nrf2）が同定され、これらは癌、AGE-RAGEシグナル伝達、およびNFE2L2（Nrf2）シグナル伝達経路に関与していることが認められた。分子ドッキング解析において、活性化合物とターゲット間に強い結合が示され、特にNFE2L2 が最も高い結合親和性を示した。対照群に比べ、Chonggu Granules で治療されたKOA患者ではNrf2、SLC7A11、HO-1、およびGPX4 mRNA発現が有意に上昇し（p<0.05）、Keap1 発現は有意に低下し（p<0.05）、MMP-13、CTX-II、COMP、ACSL4、4-HNE、およびFe2+ の血清レベルは有意に低下し（p<0.05）、一方GPX4 レベルは増加した（p<0.05）ことが認められた。筆者らは、Chonggu Granules がquercetin とeupatilinという主要な活性成分を介してKOA を軽減し、これらの成分がNFE2L2 および他の治療ターゲットをターゲットとするNrf2 シグナル伝達経路を活性化してferroptosis を調節することにより、軟骨細胞損傷の改善をもたらす多成分、多ターゲット、多経路の相乗的メカニズムを有することを示唆していると結論づけている。
膝関節症（KOA）患者における軟骨損傷の改善メカニズムを探索することを目的として、筆者らはバイオインフォマティクス手法を用いてChonggu Granules（中医学由来の顆粒剤）の活性成分とその潜在的なターゲット、ならびにKOA関連遺伝子およびferroptosis（鉄依存性細胞死）関連遺伝子の交差遺伝子を分析した。複合成分-疾患-ターゲットネットワークおよびタンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワークを構築して主要な活性成分とコアターゲットを特定し、分子ドッキング研究により結合親和性を検証した。臨床試験では、62名のKOA患者を観察群と対照群（各31名）に無作為に割り当て、観察群ではグルコサミン塩酸塩タブレットにChonggu Granules を追加して12週間治療し、対照群ではグルコサミン塩酸塩タブレット単独で治療した。また、健康な20名を健康対照群として設定した。ELISA法を用いて軟骨損傷マーカー（MMP-13、CTX-II、COMP）およびferroptosis関連指標（GPX4、ACSL4、4-HNE、Fe2+）の血清レベルを測定し、リアルタイムPCRにより Keap1、Nrf2、SLC7A11、HO-1、およびGPX4 mRNAの発現を定量した。その結果、Chonggu Granules の4つの主要な活性成分（quercetin、eupatilin、kaempferol、wogonin）と5つのコアターゲット（AKT1、TP53、IL-6、JUN、Nrf2）が同定され、これらは癌、AGE-RAGEシグナル伝達、およびNFE2L2（Nrf2）シグナル伝達経路に関与していることが認められた。分子ドッキング解析において、活性化合物とターゲット間に強い結合が示され、特にNFE2L2 が最も高い結合親和性を示した。対照群に比べ、Chonggu Granules で治療されたKOA患者ではNrf2、SLC7A11、HO-1、およびGPX4 mRNA発現が有意に上昇し（p<0.05）、Keap1 発現は有意に低下し（p<0.05）、MMP-13、CTX-II、COMP、ACSL4、4-HNE、およびFe2+ の血清レベルは有意に低下し（p<0.05）、一方GPX4 レベルは増加した（p<0.05）ことが認められた。筆者らは、Chonggu Granules がquercetin とeupatilinという主要な活性成分を介してKOA を軽減し、これらの成分がNFE2L2 および他の治療ターゲットをターゲットとするNrf2 シグナル伝達経路を活性化してferroptosis を調節することにより、軟骨細胞損傷の改善をもたらす多成分、多ターゲット、多経路の相乗的メカニズムを有することを示唆していると結論づけている。
