O-GlcNAc化修飾はミクログリアの炎症状態を再プログラム化しアルツハイマー病病態を軽減する ｜安心・安全な『キチン chitin 甲壳素関連総合メーカー』なら甲陽ケミカル株式会社

要旨：
慢性的な神経炎症（主にミクログリアにより駆動される）はアルツハイマー病（AD）の進行における特徴的変化であり重要な要因である。O-GlcNAc化修飾は栄養依存性の翻訳後修飾であり、細胞ストレスおよび炎症の重要な制御因子として認識されているが、AD におけるミクログリア活性化での役割は未解明である。筆者らはAD患者の海馬組織においてO-GlcNAc化修飾が著明に低下し、それに伴いpro-inflammatory なM1型ミクログリア分極が亢進し、NF-κBシグナル伝達およびNLRP3インフラマソーム活性化が上昇していることを観察した。AD関連の炎症および認知機能障害を示すLPS誘発神経炎症モデルおよびin vitroミクログリア培養系において、LPS暴露はO-GlcNAc化修飾の著しい低下をもたらし、特にIba1陽性ミクログリア内で顕著であったと筆者らは報告している。全身投与またはin vitro処理によるグルコサミン（GlcN）投与はO-GlcNAcレベルを効果的に復帰させ、M1関連の炎症経路を抑制し、抗炎症性のM2表現型を促進した。機構的には、グルコサミンはNF-κBサブユニットのp65およびc-Rel のO-GlcNAc化修飾を増強し、これらの核内移行を制限してpro-inflammatory 遺伝子発現の下流シグナルを抑制した。特に重要なことに、グルコサミン処理はマウスにおけるLPS誘発記憶障害および神経細胞喪失を軽減した。これらの知見を総合すると、O-GlcNAc化修飾はAD におけるミクログリア活性化および神経炎症の制御因子として作用し、O-GlcNAc化修飾を増強することが免疫恒常性および神経細胞の完全性を維持する潜在的治療戦略を示唆している。