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アルコール性肝疾患と肝老化に対するグルコサミンの薬剤再利用：AMPK シグナル伝達経路の活性化を介した改善
- 出典：
- European journal of pharmacology. 2026;1030:179143
- DOI：
- 10.1016/j.ejphar.2026.179143
要旨：
アルコール消費がアルコール性肝疾患（ALD）の主要な原因であり、肝老化を加速させる進行性疾患であるという認識のもと、筆者らは肝細胞の老化をターゲットとした治療戦略に焦点を当てている。
特に肝脂肪症、炎症、肝老化を同時に改善できる既承認医薬品の再利用が有望であると考えられており、筆者らはこの観点から報告されている抗老化分子をスクリーニングし、グルコサミンがALDと肝老化の両方を緩和する可能性を持つ候補として特定した。
ALDの急性および慢性マウスモデルの両方においてグルコサミンを投与したところ、肝脂質蓄積、炎症性サイトカイン発現、および細胞老化マーカーが有意に低減したと報告している。
その機序としては、グルコサミンがAMPKシグナル伝達を活性化し、その後p38 MAPKパスウェイの調節を通じて老化関連分泌表現型（SASP）を抑制し、SREBP1/FASおよびACCパスウェイの調節によって脂質代謝を改善することが明らかになったと筆者らは述べている。
これらの知見は、グルコサミンが細胞老化と異常な脂質代謝の両方を改善する多面的な役割を果たし、ALD進行を減弱させることを示しており、筆者らの結果はグルコサミンをALDおよびアルコール関連肝老化の治療候補として再利用することを支持している。
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酸化還元感応性mTOR-eIF4Aシグナル伝達がP-グリコプロテイン選択的翻訳を促進する
- 出典：
- Free radical biology & medicine. 2026
- DOI：
- 10.1016/j.freeradbiomed.2026.07.033
要旨：
細胞は酸化ストレス適応において時間的なギャップに直面し、転写応答が完全に確立される前に急性的な障害に対して迅速なタンパク質合成が必要とされる。
筆者らの研究では、低用量のグルコサミンが一時的な細胞内の酸化敏感応答を誘導し、酸化敏感なPI3K-AKT-mTORC1シグナル伝達経路を活性化することで、総ABCB1 mRNA量の増加が検出されない状況下でもP-グリコプロテイン（P-gp）の豊富さの増加をもたらすことが示された。
グルコサミンは4E-BP1のリン酸化を強化し、グローバルなポリソーム負荷のわずかな増加をもたらした。
さらに、ポリソームプロファイリング解析により、ABCB1 mRNAが能動的に翻訳されるポリソーム画分へと選択的に再分配される一方で、GAPDH mRNAの分布およびポリソーム関連の割合はほぼ変わらないままであることが明らかにされた。
eIF4Aに対する薬理学的阻害剤rocaglamide Aを用いた処置およびEIF4A1の遺伝的枯渇は、ともにグルコサミン誘発性のP-gp上方制御を減弱させ、この翻訳応答へのeIF4Aの機能的寄与を支持している。
ABCB1の5'−非翻訳領域の解析では、進化的に保存された高度に構造化された要素（in vitroではG4様の特性を有する）が同定され、観察されたeIF4A感受性の候補となる構造的文脈が提供された。
パラコート毒性モデルでは、グルコサミンは肺におけるP-gp発現を増加させ、肺へのパラコート蓄積を減少させ、生存率を改善した一方で、これらの保護効果はAbcb1a/Abcb1b欠損マウスにおいて著しく減弱したことが報告されている。
これらの知見は、ABCB1/P-gp翻訳を優先的に強化し、肺の解毒に寄与する酸化敏感なmTOR-eIF4Aシグナル伝達経路の存在を支持している。
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グルコサミン/多血小板血漿/骨髄由来間葉系幹細胞を搭載したGelMA水性ゲルはマウスの椎間板軟骨終板修復を支援し、炎症および酸化ストレス関連指標の低下と関連する
- 出典：
- Frontiers in pharmacology. 2026;17:1819584
- DOI：
- 10.3389/fphar.2026.1819584
要旨：
筆者らは、グルコサミン、多血小板血漿（PRP）、および骨髄由来間葉系幹細胞（BMMSC）をゲラチンメタクリロイル（GelMA）水性ゲルに搬送するための複合材料を開発し、この材料が椎間板軟骨終板（CEP）細胞の挙動、炎症応答、および酸化ストレスに及ぼす影響を系統的に検討するとともに、マウス尾椎における椎間板軟骨終板損傷モデルでの修復効果を評価した。
GlcN/PRP/BMMSC@GelMA複合材料について、筆者らは微細構造、圧縮特性、レオロジー特性、酵素分解性、膨潤挙動を含む包括的な特性評価を実施し、グルコサミンおよび血小板由来成長因子（PDGF）の継続的な放出プロファイルを確認した。
また、初代CEP細胞をGelMA単独またはGlcN/PRP/BMMSC@GelMAで処理し、RT-qPCRおよびウエスタンブロッティングを用いて細胞生存性、増殖、アポトーシス、および軟骨分化マーカー（COL2A1、ACAN、SOX9）の発現を評価した。
リポポリサッカライド（LPS）チャレンジの条件下では、ELISAを用いてサイトカイン（IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10）を定量し、過酸化水素（H2O2）曝露下では、活性酸素種（ROS）レベルおよび酸化ストレスマーカー（MDA、SOD、GSH）を測定した。
マウス実験では、雄性BALB/c-nuヌードマウスの尾椎（Co5/6レベル）に30G針で穿刺を行った後、GelMA単独またはGlcN/PRP/BMMSC@GelMAを椎間板内に注入し、処置後8週間で組織解析を実施した。
その結果、複合材料は安定した3次元ネットワークを形成し、GelMA単独よりも高い弾性率と貯蔵弾性率を示し、グルコサミンおよびPDGFの継続的な放出を支援することが明らかになった。
さらに、CEP細胞の生存性および増殖が向上し、アポトーシスが低減され、2型コラーゲン、アグリカン、SOX9の発現が増加したと報告されている。
加えて、LPS誘発の炎症性サイトカインが低減され、H2O2誘発の酸化ストレス関連の変化がin vitroで軽減されることが認められた。
マウスでの実験においては、処置により椎間板軟骨終板の構造的連続性が改善され、軟骨関連マーカー発現が増加し、炎症および酸化ストレス関連の指標に良好な結果が得られたと筆者らは報告している。
以上から、GlcN/PRP/BMMSC@GelMA複合材料はin vitroおよびin vivoの両方で良好な効果を示し、椎間板軟骨終板修復のための局所搬送プラットフォームとしての治療ポテンシャルを支持するものである。
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免疫遺伝子INHBAは関節症における軟骨損傷と関連し、TGF-β/p38 MAPK経路の時間的活性化を仲介する可能性がある：マルチオミクス・機械学習・実験的検証の統合
- 出典：
- Mediators of inflammation. 2026;2026(1):e8787726
- DOI：
- 10.1155/mi/8787726
要旨：
本研究は、関節症（OA）関連の免疫遺伝子のスクリーニングおよび同定、これらの遺伝子により仲介される主要シグナル伝達経路の時間的活性化の基礎となるメカニズムの解明、ならびに潜在的な治療化合物のスクリーニングを行い、OAの精密診断および標的介入のための理論的基盤を提供することを目的としている。
筆者らは遺伝子発現バンク（GEO）データベースから正常対照群（NC）を伴う4セットのOA軟骨トランスクリプトミクスデータセットをダウンロードし、バッチ補正後に訓練セットおよび2つの独立した検証セットを構築して免疫関連の差異的に発現する遺伝子（Immune-DEGs）をスクリーニングした一方で、12の基本的な機械学習アルゴリズムに基づいて113の複合モデルを構築し、10分割交差検証により最適化したうえで検証セットで評価することにより重要な免疫遺伝子を同定した。
その後、筆者らは機能的豊富化分析を実施して豊富化されたシグナル伝達経路を明らかにするとともに、Shapley加法説明（SHAP）分析および加重遺伝子共発現ネットワーク分析（WGCNA）を統合することで中心的な免疫遺伝子を特定し、さらに単一細胞擬似時間分析を用いてOA進行中のそれらの動的発現パターンを解読した。
加えて、筆者らは実時間定量的ポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）およびウエスタンブロット分析を用いて細胞モデルおよび異なる病変重症度のOA動物軟骨組織における中心遺伝子および主要経路タンパク質の発現変化を検証し、DSigDBデータベースを用いた薬の再利用によって潜在的な治療化合物をスクリーニングするとともに、分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションにより臨床で一般的に使用される医薬品の中心的な標的に対する結合能を検証した。
その結果、筆者らはOAと有意に関連する12の免疫関連DEGをスクリーニングしたほか、10の重要な免疫遺伝子に基づくOA分類モデルを構築し、本研究の限定的なサンプルにおいて良好な分類能を示したことが報告された。
また、機能的豊富化分析により、これらの重要な免疫遺伝子がTGF-β信号伝達経路に有意に豊富化されていることが明らかになり、SHAP分析とWGCNA分析を統合した結果、INHBAがOAと関連する主要なハブ遺伝子として同定された。
単一細胞擬似時間分析によって、OA進行に伴いINHBA発現が持続的にアップレギュレートされることが示唆されたほか、in vitroおよびin vivo実験検証により、ヒト軟骨細胞およびラット軟骨組織におけるINHBA mRNA値はOA病変の悪化に伴い継続的に増加することが報告された。
ウエスタンブロット分析の結果は、総TGF-β1タンパク質が最初に増加してからその後減少する時間的変化を示す一方で、INHBAおよび下流のリン酸化p38 MAPKタンパク質値は疾患進行中に継続的に上昇し、これらの知見からTGF-β経路とp38 MAPK経路間の時間的活性化スイッチの存在が示唆された。
薬の再利用により、プロゲステロンを含む10の潜在的な治療化合物が同定されたほか、分子ドッキング分析によってジクロフェナク、セレコキシブ、グルコサミン、およびコンドロイチン硫酸が中心的な標的に安定的に結合できることが示されたものの、分子動力学シミュレーションはセレコキシブとINHBAタンパク質間の安定的な結合形態をさらに確認した。
本研究は、10の重要な免疫遺伝子に基づくOA分類モデルを成功裏に構築し、中心的な免疫遺伝子INHBAがOA進行と強く関連しており、TGF-β/p38 MAPK経路の時間的活性化を仲介することでOAにおける軟骨変性に寄与する可能性があることを実証している。
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疼痛を伴う関節内顎関節症の薬物療法（単独治療および併用治療）に関する限定的で確実性の低いエビデンス：システマティックレビューおよびネットワークメタ解析
- 出典：
- Odontology. 2026
- DOI：
- 10.1007/s10266-026-01462-9
要旨：
顎関節円盤転位（TMJ-DD）および変形性関節症（OA）は、疼痛と機能障害を伴う関節内顎関節症（iTMDs）の代表的な病態である。筆者らは疼痛を伴うiTMDsに対する治療の比較有効性を明らかにするため、7つのデータベースを検索し、医薬品の単独治療または併用治療が疼痛強度および開口度に及ぼす影響を評価するランダム化臨床試験（RCT）を対象に体系的レビューを実施した。Cochrane RoB 2.0ツールを用いてバイアスのリスクを評価し、CINeMAアプローチを用いてエビデンスの確実性を評価した。データは頻度主義的ネットワークメタ解析を用いて統合され、その結果1264名の患者を含む23のRCTが組み入れられた。TMJ-DDに対しては複数の介入が短期（3ヶ月以下）における統計的に有意な疼痛軽減をもたらす一方で、メスナ（2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）およびヒアルロン酸（HA）を用いた関節穿刺のみが長期（3ヶ月超）において統計的に有意な効果を示したと報告されている。また、複数の介入が開口度の統計的に有意な改善と関連していることが認められた。これに対し、TMJ-OAではパルミトイルエタノールアミドおよびアボカド・大豆抽出物が短期における統計的に有意な疼痛軽減を示した一方で、グルコサミン塩酸塩またはグルコサミン硫酸塩をHAと併用した場合が長期における疼痛および開口度の統計的に有意な改善と関連していたと報告されている。ただし、TMJ-OAではいずれの介入も開口度に対する有意な短期効果を示さなかった。TMJ-DDおよびOAの両疾患について、推定値は一般的に低またはきわめて低いエビデンス確実性により支持されており、最小臨床的重要差を下回っていた。全体として、利用可能な治療法のエビデンスは限定的で一貫性を欠いており、信頼度をもって推奨できるものは存在しないと結論づけられている。以上より、筆者らは疼痛を伴うiTMDsの臨床実践を指導するための堅牢で臨床的に有意義なエビデンスを生成するため、高品質のRCTの実施が緊急に必要であることを強調している。
